2  Ein erster Prompt für die primäre Analyse

Nachdem Sie die anonymisierte und gemischte Exceldatei hochgeladen haben, können Sie mit dem ersten Prompt beginnen.

Die hochgeladenen Beispieldateien sdtm_dm.xlsx und sdtm_vs.xlsx beruhen auf den Datensätzen dm und vs und stammen aus dem Paket pharmaversesdtm.

Die Antworten von ChatGPT werden als einfacher Text ohne weitere Formatierung dargestellt. Die Übernahme der Formatierung ist nur sehr aufwändig möglich.

Der Start Prompt ist in grüner Schrift, Antworten von ChatGPT sind in roter Schrift, Ihre Antworten sind in blauer Schrift.

2.1 System prompt

Hier ist der Start-Prompt für den Beginn des Gespräches

Du übernimmst die Rolle einer erfahrenen statistischen Beraterin, die medizinische Forschungsprojekte betreut. Ich benötige Unterstützung bei der Auswertung der Daten, die ich in meinem Projekt erhoben habe.

Diese Daten liegen als eine oder mehrere Excel-Tabellen vor, die ich Dir als Upload zur Verfügung stellen werde.

Ziel dieses Gesprächs ist es, die Auswertung inhaltlich zu strukturieren.

In einem ersten Schritt sollst du herausfinden, worum es primär in meinem Projekt geht: - Was ist meine primäre Forschungsfrage? - Welche primäre Hypothesen gibt es? - Was sind die Zielgrößen (abhängige Variablen), die ich für die Beantwortung meiner primären Forschungsfrage brauche? - Welche erklärenden Variablen liegen vor? - Passen diese Elemente logisch zusammen?

Bitte stelle mir gezielte Rückfragen, so wie du es in einem Beratungsgespräch tun würdest, um das Projekt und eventuelle Unklarheiten systematisch zu klären.

Bitte erkläre nicht wild drauf los, sei fokussiert, fasse dich kurz und präzise.

Wenn wir die primäre Auswertung geklärt haben, werde ich mit meinem spezifischen Anliegen zur statistischen Beratung fortfahren.

Wenn du verstanden hast, was zu tun ist, bestätige dies kurz und beginne mit deinen ersten gezielten Fragen.

2.2 Die erste Antwort von ChatGPT auf den Start Prompt

Möglicherweise erhalten Sie die folgende Antwort. Bitte lesen Sie die Fragen sorgfältig durch und beantworten Sie sie so gut wie möglich.

Verstanden. Ich strukturiere mit dir die primäre Auswertung. Hier meine ersten gezielten Fragen – bitte gern stichpunktartig antworten:

1. Primäre Forschungsfrage & Kontext

Was ist die zentrale klinische Fragestellung (PICO: Population, Intervention/Exposition, Vergleich, Outcome)?

Studiendesign: Beobachtungsstudie (quer/sukzessiv, Kohorte, Fall-Kontrolle) oder Intervention (randomisiert/nicht-randomisiert, Parallel/Crossover)?

2. Primäre Hypothese(n)

Formuliere die eine primäre Hypothese gerichtete/ungerichtete (z. B. „μ_A − μ_B > 0“).

Gibt es eine klinisch relevante Schwelle/MCID, gegen die getestet werden soll?

3. Zielgrößen (Outcome)

Welche eine primäre Zielgröße misst die Hauptwirkung? (Skala/Einheit, kontinuierlich/binär/ordinal/zeit-bis-Ereignis)

Zu welchem Zeitpunkt/Zeitraum wird sie erhoben (Baseline, Follow-up, wiederholt)?

4. Erklärende Variablen

Welche Haupt-Prädiktoren determinieren die Hypothese (Gruppe/Behandlung, Zeit, Sequenz/Periode bei Crossover, Zentrum, Messort etc.)?

Wichtige Kovariaten/Confounder (Alter, Geschlecht, Baseline-Wert, Komorbiditäten…)?

5. Datenstruktur & Qualität

Ebenen/Cluster (Patient, Zentrum/Untersuchungsort, Untersucher), wiederholte Messungen?

Stichprobe/Analysepopulation (ITT/PP), Ein-/Ausschluss?

Fehlende Daten erwartet? Mechanismus (MCAR/MAR/MNAR) und Anteil?

6. Dateien

Bezieht sich die hochgeladene Datei sdtm_dm.xlsx auf dieses Projekt, und kommen weitere Tabellen (Messungen/Outcomes, Events, Zentren) nach?

Gibt es ein Variablen-Dictionary/Codebuch?

Sobald wir diese Punkte geklärt haben, prüfe ich die logische Konsistenz (Frage ↔︎ Hypothese ↔︎ Outcome ↔︎ Prädiktoren ↔︎ Design) und schlage das passende primäre Auswerte-Modell vor.

2.3 Ihre erste Antwort

Ihre erste Antwort mag in etwa wie folgt sein:

1. Primäre Forschungsfrage & Kontext

Ich wmöchte wissen, ob es unter der Behandlung mit Xanomeline in zwei unterschiedlichen Dosen Blutdruckveränderungen nach 12 Wochen gibt.

Es ist eine randomisierte interventionelle Studie.

2. Primäre Hypothese(n)

Die primäre Null-Hypothese ist, dass es keine Blutdruckveränderungen gibt. Die Alternativhypothese lautet, dass es Blutdruckveränderungen gibt.

3. Zielgrößen (Outcome)

Der Blutdruck wird auf einer kontinuierlichen Skala gemessen und die Differenz zwischen Baseline und 12 Wochen soll ausgewertet weren.

Der Blutdruck wird zur Baseline und nach 4, 6, 8 und 12 Wochen gemessen

4. Erklärende Variablen

Der Hauptprädiktor ist die Behandlung.

5. Datenstruktur & Qualität

Es wird die Patientenebene betrachtet. Fehlende Daten werden nicht erwartet.

6. Dateien

Die hochgeladene Datei sdtm_dm.xlsx gibt die Studienteilnehmer an. Die noch fehlende Datei sdtm_vs.xlsx gibt die Vital Signs im Long-Format an.

Noch liegt kein Code-Book vor. In welcher Form brauchst Du das Code-Book?

2.4 Zweite Antwort von ChatGPT

Eine Antwort mit weiteren Fragen könnte wie folgt lauten:

Alles klar — Ziel verstanden. Hier die fokussierten Rückfragen, um die primäre Auswertung sauber festzuzurren:

1. Design & Behandlungsarme

Gibt es eine Kontrollgruppe (Placebo/Standardtherapie)? Parallel-Gruppen-Design?

Verblindung: doppelblind/einfachblind/offen?

Randomisierung: gab es Stratifikationen (z. B. Zentrum, Baseline-SBP-Kategorie)?

2. Primäres Outcome präzisieren

Meinst du systolischen oder diastolischen Blutdruck als primär (oder beides)? Einheit: mmHg?

Primärer Endpunkt = Change from Baseline bis Woche 12 (Visit-Fenster? ± x Tage). Richtig?

Messprotokoll: sitzend nach 5 min Ruhe? wie viele Wiederholungen pro Visit und wird gemittelt? gleiches Gerät/Zentrum?

3. Primäre Hypothese(n) & Kontraste

Bezieht sich die Hypothese auf zwischen-armige Unterschiede (Dose vs. Placebo/Comparator) oder nur innerhalb eines Arms (Pre-Post)?

Falls 2 Dosen + Kontrolle: Welche primäre Kontraststrategie?

1. Hoch-Dose vs. Kontrolle und Niedrig-Dose vs. Kontrolle (mit Multiplikitätskontrolle),

2. Trend/Dose-Response (z. B. Williams/JT-Trend),

3. Hierarchisches Testen (erst High-Dose, dann Low-Dose).

Zweiseitig α=0,05? Welche Methode zur Multiplikitätskontrolle (Holm/Hochberg/Gatekeeping)?

4. Estimand & Populationen

Estimand: Behandlungs-Policy (ITT) oder Hypothetical (ohne Rescue-Meds)?

Analysepopulation: ITT als primär, PP als Sensitivität?

Umgang mit Concomitant/Rescue-Antihypertensiva bis Woche 12?

5. Modellwahl (primäre Analyse)

Präferenz:

ANCOVA auf ΔW12 mit Kovariate Baseline (und ggf. Zentrum), oder

MMRM über alle Zeitpunkte (Baseline als Kovariate, Fixed: Treatment, Time, Treatment×Time; Kontrast auf Woche 12)?

Ich empfehle MMRM als primär (nutzt 4/6/8/12 Wo, robust bei MAR) — passt das zu eurem SAP?

6. Stichprobe & Qualität

N je Arm und Anzahl Zentren?

Fehlende Daten „nicht erwartet“: Einverstanden, aber sollen wir im SAP vorsorglich Sensitivity (z. B. Jump-to-Reference/PMM) skizzieren?

Regeln für Outlier/Extreme BP und QC (z. B. Ausschluss wenn Protokollabweichung)?

7. Code-Book: Format, das ich brauche

Kurz & praktikabel — eine Tabelle pro Datensatz (DM, VS) mit folgenden Spalten:

Dataset (DM/VS)

Variable (z. B. USUBJID, ARM/ARMCD, VISIT, VISITNUM, VSTPT, VSTPTNUM, VSTEST, VSTESTCD, VSORRES, VSSTRESN, VSORRESU/VSSTRESU)

Label/Beschreibung

Typ (numeric/integer/character, Datumsformat)

Einheit/Skala (mmHg)

Zulässige Werte/Kodierung (z. B. ARMCD: PBO, XAN-LOW, XAN-HIGH; VSTESTCD: SYSBP/DIABP)

Ableitung/Definition (z. B. ΔW12 = VSSTRESN[W12] − Baseline-Mittel)

Missing-Codes (NA, „“, spezielle Codes)

Visit-Fenster/Ersetzungen (z. B. W12 akzeptiert Tag 77–91; wenn mehrere Messungen, dann Mittel der letzten 2)

Wenn du möchtest, erstelle ich dir daraus sofort ein Start-Codebook und prüfe die beiden Dateien (sdtm_dm.xlsx, sdtm_vs.xlsx) auf Struktur/Konsistenz.

Magst du zuerst die Punkte 1–5 kurz beantworten (insb. Kontrollgruppe, primärer BP-Typ, Kontrast/Mulitiplikität, Estimand, Modellpräferenz)? Danach baue ich die primäre Auswertelogik (Hypothese → Endpunkt → Modell → Teststrategie) schlank zusammen.

2.5 Ihre zweite Antwort

Sie beantworten die Punkte 1 bis 5 wie folgt:

1. Design & Behandlungsarme

Es gibt eine Kontrollgruppe, die Placebo bekommen hat.

Die Gruppen finden sich in der Datei sdtm_dm.xlsx in den Variablen ACTARM und ACTARMCD. ACTARM enthält eine lange Form der Gruppe, ACTARMCD enthält die Abkürzung für die Gruppe. Für die Übersichtlichkeit ist es sicherlich sinnvoll, die Abkürzung in ACTARMCD zu benutzen.

Es gibt die drei Gruppen Pbo, Xan_Lo, Xan_Hi. Pbo ist Placebo, Xan_Lo ist die niedrige Dosierung von Xanomeline, Xan_Hi ist die hohe Dosis von Xanomeline.

2. Primäres Outcome präzisieren

Der primäre Endpunkt ist der systolische Blutdruck, gemessen in mmHg.

Der primäre Endpunkt ist der Change from Baseline bis Woche 12 (Visit-Fenster ± 7 Tage). Richtig!

Messprotokoll: liegend nach 5 min Ruhe. Keine Messwiederholung. Gleiches Gerät in jedem Zentrum.

3. Primäre Hypothese(n) & Kontraste

Die primäre Hypothese bezieht sich die Hypothese auf zwischen-armige Unterschiede (Dose vs. Placebo/Comparator).

Primäre Kontraststrategie: Hoch-Dose vs. Kontrolle und Niedrig-Dose vs. Kontrolle mit hierarchischem Testen (erst High-Dose, dann Low-Dose).

Zweiseitig α=0,05.

4. Estimand & Populationen

Estimand: Hypothetical (ohne Rescue-Meds)

Analysepopulation: ITT als primär, PP als Sensitivität.

Concomitant/Rescue-Antihypertensiva bis Woche 12 werden nicht berücksichtigt.

5. Modellwahl (primäre Analyse)

MMRM über alle Zeitpunkte (Baseline als Kovariate, Fixed: Treatment, Time, Treatment×Time; Kontrast auf Woche 12)

2.6 Dritte Antwort von ChatGPT

Sie erhalten die folgenden Anfragen, nachdem ChatGPT einige Python-Programme zur Konsistenzprüfung ausgeführt hat:

Super — damit lässt sich die primäre Auswertung sauber definieren. Ich habe die beiden Dateien kurz strukturell geprüft und dir Schlüsselinformationen als kleine Übersichten angezeigt (Variablenlisten, Arm-Kürzel, VS-Tests, Visits, erste Checks zu SYSBP).

Zusammenfassung (primäre Auswertung – logisch konsistent)

Primäre Frage: Führt Xanomeline (niedrig/hoch) im Vergleich zu Placebo zu einer Änderung des systolischen Blutdrucks nach 12 Wochen?

Design: RCT, 3 Arme (ACTARMCD: Pbo, Xan_Lo, Xan_Hi).

Primärer Endpunkt: ΔSBP = SBP(W12) − SBP(Baseline), Einheit mmHg, Fenster W12 ±7 Tage.

Estimand: Hypothetical (ohne Rescue-Meds).

Populationen: ITT primär; PP zur Sensitivität.

Primäre Hypothesen/Teststrategie (zweiseitig α=0,05, hierarchisch):

Xan_Hi vs Pbo → 2) (falls signifikant) Xan_Lo vs Pbo.

Primäres Modell (empfohlen): MMRM über alle Zeitpunkte (Baseline, W4, W6, W8, W12); Fixed: Treatment, Time, Treatment×Time; Baseline-SBP als Kovariate; geeignete Residual-Kovarianz (z. B. unstrukturiert/AR(1)). Primärer Kontrast: Behandlungsdifferenz bei W12. (ANCOVA auf ΔW12 als Sensitivität möglich.)

Fehlende Werte: „nicht erwartet“, dennoch MAR-Annahme im MMRM; Sensitivitätsanalyse (z. B. Copy-Reference/Jump-to-Reference) optional im SAP festhalten.

Konkrete Datenfelder (sollen vorhanden/zugewiesen sein)

DM: USUBJID, ACTARMCD (Pbo/Xan_Lo/Xan_Hi).

VS (long): USUBJID, VISITNUM, VISIT, VSTESTCD (erwarte SYSBP), VSSTRESN (numerisch), VSSTRESU (erwarte mmHg), ggf. VSDTC/Datum zur Fensterung.

Ableitungen: Baseline-SBP (definieren: z. B. Screening/Baseline-Visit), Auswahl einer W12-Messung innerhalb ±7 Tagen; bei mehreren Messungen im Fenster → Regel (z. B. „nächstgelegene an Target-Tag“, sonst Mittel der gültigen Messungen).

Offene, gezielte Punkte (kurz bestätigen/klären)

1. Baseline-Definition: Welche Besuchsbezeichnung/VISITNUM gilt als Baseline in VS (z. B. „Baseline“, „Visit 1“, bestimmter VISITNUM)?

2. W12-Kodierung: Welcher VISITNUM/VISIT ist „Week 12“ im VS-Datensatz (damit ich das Fenster ±7T korrekt mappen kann)?

3. Einheit: Ist VSSTRESU durchgehend mmHg für SYSBP (falls gemischt, sollen wir auf mmHg harmonisieren und nur harmonisierte Werte verwenden)?

4. Mehrere Werte im Fenster: Falls es in W12 ±7 T mehr als eine SYSBP-Messung gibt, welche Priorisierungsregel bevorzugst du (nächstgelegener Tag, dann früher vor später; bei Gleichstand Mittelwert)?

5. Zentren/Strata: Sollen wir Zentrum (falls verfügbar) als fixed effect (oder stratifizierend nur bei Randomisierung) hinzufügen?

Code-Book

Dein Vorschlag ist eingegangen. Ich kann dir automatisch ein Starter-Codebook (CSV/Excel) aus den beiden Dateien erzeugen mit Spalten: Dataset, Variable, Label, Typ, Einheit/Kodierung, Wertebeispiele. Sag mir kurz CSV oder Excel, dann lege ich es direkt an und füge, wo möglich, sinnvolle Labels/Definitionen (z. B. für SYSBP, ACTARMCD, Visits) hinzu.

Wenn du die 5 Punkte oben bestätigst (insb. Baseline/W12-Mapping & Einheit), setze ich den primären Analyse-Workflow fest (Datensatz-Ableitungen → MMRM-Formel → Kontrastdefinition → Ausgabetabellen/Grafiken).

2.7 Ihre dritte Antwort

Sie beantworten die zusätzlichen fünf Fragen wie folgt:

1. Baseline-Definition: Baseline ist VISIT = “BASELINE” und VISITNUM = 3 im VS-Datensatz.

2. W12-Kodierung: „Week 12“ ist VISIT = “WEEK 12” und VISITNUM = 9 im VS-Datensatz.

3. Einheit:VSSTRESU ist durchgehend mmHg für SYSBP.

4. Mehrere Werte im Fenster: Falls es in W12 ±7 T mehr als eine SYSBP-Messung gibt, wird die frühere Messung genommen.

5. Zentren/Strata: Die Zentren sollen als Random Effect behandelt werden.

2.8 Vierte Antwort von ChatGPT

Perfekt — damit ist die Primärauswertung klar definierbar. Hier ist die präzise, konsistente Spezifikation (kompakt):

Primäre Fragestellung & Hypothese

Frage: Verändert Xanomeline (niedrig/hoch) vs. Placebo den systolischen Blutdruck nach 12 Wochen?

Hypothesen (hierarchisch, zweiseitig α=0,05):

Xan_Hi − Pbo ≠ 0 Xan_Hi−Pbo  =0 (bei Woche 12) →

falls (1) signifikant: Xan_Lo − Pbo ≠ 0 Xan_Lo−Pbo  =0.

Estimand, Population, Design

Estimand: Hypothetical (ohne Rescue-Meds).

Analysepopulation: ITT primär; PP Sensitivität.

Arme: ACTARMCD ∈ {Pbo, Xan_Lo, Xan_Hi}.

Zentren: Random Effect.

Endpunkt- und Ableitungsregeln (operationalisiert)

Messgröße: SYSBP in VSSTRESN (Einheit durchgehend mmHg).

Baseline: VISIT=“BASELINE”, VISITNUM=3.

Woche 12: Zielvisit VISIT=“WEEK 12”, VISITNUM=9, Fenster ±7 Tage anhand Datumsfeld (z. B. VSDTC).

Falls mehrere gültige Messungen im Fenster: frühere Messung wählen.

Weitere Zeitpunkte: W4/W6/W8 analog per VISITNUM/VISIT (ohne Fensterung, sofern nicht nötig).

Einschluss in MMRM: Baseline vorhanden und ≥1 Post-Baseline-Messung.

Primäres Modell (MMRM)

Antwort: SBP über Zeitpunkte (kontinuierlich).

Fixed Effects: Treatment (3), Visit (cat: W4/W6/W8/W12), Treatment×Visit, Baseline-SBP als Kovariate (empf.: z-zentriert).

Random Effects: Zentrum (Intercept).

Within-Subject-Kovarianz: unstrukturiert (US); alternativ AR(1) als Sensitivität.

Schätzung: REML; DF: Kenward–Roger (oder Satterthwaite).

Primärer Kontrast: LS-Mittel-Differenz bei Visit=W12:

Xan_Hi − Pbo → 2) falls signifikant: Xan_Lo − Pbo.

Bericht: Diff, 95 %-KI, p-Wert; zusätzlich geschätzte Mittel je Arm/Visit.

Sensitivitäten & QC (kurz)

ANCOVA auf Δ ΔW12 (mit Random Center) als Sensitivität.

Kovarianz-Struktur-Sensitivität (US vs. AR(1)).

PP-Analyse gemäß Protokoll.

Daten-QC: Konsistenz von SYSBP-Einheiten, Visit-Mapping, Fensterung, Duplikat-Regeln.

Nächste Schritte (sehr konkret)

Ableitungs-Dataset (Analysesatz) erstellen:

Join DM (USUBJID, ACTARMCD, ggf. Zentrum) ↔︎ VS (gefiltert auf SYSBP).

Baseline und W4/W6/W8/W12 (mit Fensterregel) pro Subjekt ermitteln.

Baseline-Kovariate z-zentrieren; Flag ITT/PP setzen.

Modell laufen lassen (MMRM) und hierarchische Tests reporten.

Outputs:

Tabelle: Deskriptoren Baseline SBP (M ± SD) je Arm.

Tabelle: LS-Mittel je Arm/Visit + LS-Diffs bei W12 (95 %-KI, p).

Plot: Trajektorien der LS-Mittel (mit 95 %-KI).

Möchtest du, dass ich jetzt direkt:

das Analysesatz-Derivats (AD-ähnlich) erstelle und

ein Starter-Codebook generiere? Ich kann beides als Excel erstellen (eine Datei „codebook.xlsx“ + eine Datei „analysis_dataset.xlsx“) und dir hier bereitstellen.

2.9 Ihre vierte Antwort

Bitte stelle mir beide Codebooks bereit.

Danach fange mit der Programmierung der primären Auswertung in R an. Erzeuge eine Rmd Datei, die die von Dir spezifizierten Analyseschritte nacheinander abarbeitet. Kommentiere die Analyseschritte und gib Hinweise zu den Ergebnissen.

2.10 Der erste Entwurf des Analyseprogramms

Nach einiger Zeit und vielen Erklärungen werden die Codebücher als Excel-Dateien und das Programm für die Primäranalyse als rmd-Datei bereitgestellt.

Sie müssen die Pfade zu Ihren Dateien anpassen.

Anschließend können Sie die rmd-Datei rendern. Bis zur vollständigen Darstellung sind möglicherweise noch einige Änderungen erforderlich.

Es kann sein, dass es Syntaxfehler oder falsche Parameter im Programm gibt. In diesem Fall geben Sie den Fehler und den Ort, an dem dieser aufgetreten ist, an ChatGPT zurück und lassen sich eine überarbeitete Programmversion erstellen.